PATOGÊNIA DA TUBERCULOSE
A infecção pelo M. tuberculosis, freqüentemente, se inicia no parênquima dos lobos pulmonares após a inalação de núcleos secos de gotículas (núcleo de Wells) contendo este microrganismo, passando a seguir para os nódulos linfáticos da região hilar, de onde pode ser disseminada para diversos tecidos e orgãos, pela corrente hematogênica ou linfática. A infecção do parênquima pulmonar e dos nódulos linfáticos da região hilar é denominada de complexo primário e este, juntamente com os focos infecciosos que se formam nos diferentes órgãos e tecidos de infecção primária Este tipo de infecção pode evoluir de maneira constante, se transformando em tuberculose ativa ou pode ser interrompida; porém, não de maneira completa, uma vez que a bactéria pode permanecer em estado de latência em vários dos focos infecciosos que se estabeleceram.  Nesta última situação, o foco de infecção pode ser reativado a qualquer momento da vida do indivíduo e dar origem à tuberculose pós-primária. 

AVANÇOS E DESAFIOS CIENTÍFICOS NA ÁREA DE PESQUISA BÁSICA E IMUNOPATOGENIA
Em 1998, a seqüência completa do genoma de M. tuberculosis H37Rv foi publicada. Foi constatado que o genoma, com 4.4 MB, é rico em elementos de inserção, seqüências repetidas e famílias conservadas de multigenes. Mais de 90% da capacidade codificadora potencial foram atribuídas a 70% dos genes. Diferentemente de outras bactérias, a maior parte da capacidade codificadora está relacionada com a produção de enzimas envolvidas no metabolismo de lipídios, refletindo a dependência da micobactéria na degradação de lipídios do hospedeiro para a obtenção de nutrientes e síntese da parede celular. Com aprimoramento tecnológico na área molecular nos últimos anos, foi possível também identificar genes associados à virulência do M. tuberculosis.


 A ausência de fatores clássicos de virulência como, por exemplo, fímbrias, toxinas ou cápsulas polissacarídicas neste microrganismo indica que suas características de virulência estão relacionadas com propriedades metabólicas e/ou estruturais que modulam a resposta imune do hospedeiro e criam um ambiente favorável à sua sobrevivência, replicação e disseminação. Sendo assim, a variabilidade genética e a conseqüente alteração dessas propriedades metabólicas e/ou estruturais seriam cruciais para determinar uma virulência maior ou menor em diferentes cepas de M. tuberculosis.


Uma maior virulência de cepas de M. tuberculosis pode ser notada através da observação de características clínicas da doença em indivíduos sintomáticos como, por exemplo, carga bacilar, severidade da doença, transmissibilidade, disseminação e letalidade. De fato, alguns clusters de cepas virulentas de M. tuberculosis foram identificados dessa forma. As famílias de cepas W/Beijing e CDC1551 são exemplos de grupos virulentos geneticamente caracterizados somente após a observação de quadros clínicos e epidemiológicos de virulência, ressaltando a importância da análise epidemiológica na identificação desses grupos.


A capacidade do M. tuberculosis causar doença é mediada por múltiplos fatores biológicos.  Os mecanismos específicos que possibilitam a sobrevivência do M. tuberculosis no interior dos fagócitos são pobremente compreendidos, embora se saiba que podem estar relacionados a sua capacidade de inibir a fusão do lisossoma com o vacúolo endocítico ou, até mesmo, de resistir ou evitar a ação de enzimas proteolíticas, proteínas catiônicas e de outras substâncias tóxicas tais como H2O2 e O2-, radicais hidroxilas, NO e NO2-, presentes no interior do vacúolo parasitóforo. Especula-se que a quebra na dinâmica e equilíbrio de produção destes fatores ou de sua expressão sub-ótima pelo hospedeiro permita às micobactérias sobreviverem ou se multiplicarem nas células fagocíticas, acredita-se ainda que a expressão de mecanismos variados por este patógeno possa habilitá-lo a resistir à ação bacteriostática e bactericida destes compostos.


 Além disso, sabe-se que o estabelecimento da infecção latente e o desenvolvimento da forma ativa da doença dependem de um desequilíbrio entre citocinas ativadoras e desativadoras da função microbicida dos macrófagos. A despeito da presença de mecanismos habitualmente protetores, como de moléculas nos macrófagos que denotam ativação celular e de moléculas comprometidas com a proteção contra a tuberculose, como o óxido nítrico e o interferon-γ, a tuberculose progride. Um dos motivos é a presença no sítio de infecção de moléculas como a interleucina-10 e o TGF-β, que tem capacidade de desativar macrófagos previamente ativados. Existem evidências que a micobactéria secreta proteínas capazes de induzir a expressão de interleucina-10, agindo assim para burlar os mecanismos de defesa. Indivíduos suscetíveis teriam mais capacidade de responder a estas moléculas da micobactéria, devido a mutações genéticas que facilitam a produção de interleucina-10.


Embora incontestáveis, os avanços científicos alcançados nos últimos anos permanecem aquém das necessidades reais e de aplicação imediata. Todavia, sabemos que em pesquisa básica cujo principal objetivo é avançar no conhecimento sem perder de vista as demandas da sociedade, a suas aplicações não são comumente viabilizadas em curto prazo.


Diante deste fato e das dificuldades econômicas e operacionais para o desenvolvimento de pesquisa básica em nosso país, os pesquisadores da Área Básica e Imunopatogenia da Rede TB elegeram prioritariamente os seguintes objetivos para os seus projetos: 


1. Elucidar mecanismos moleculares e celulares de infecção, patogênese e de cura da Tuberculose;


2. Identificar novos alvos celulares e/ou moleculares para drogas e vacinas;


3. Caracterizar e avaliar marcadores biológicos precoce da resposta terapêutica e cura da tuberculose;


4. Identificar marcadores moleculares (microbiológicos, imunológicos, genéticos e teciduais) para análise de eficácia vacinal e terapêutica em animais e humanos;


5. Estudar a resposta inflamatória na TB, (cinética de recrutamento celular, produção de mediadores imunológicos, expressão de moléculas potencialmente ativadoras e desativadoras da função microbicida e expressão de receptores celulares);


6. Analisar a variabilidade genética e a expressão de fatores de virulência em M.tuberculosis ;


7.  Estudar a virulência de cepas do M. tuberculosis em modelos experimentais;


8. Analisar características biológicas de isolados clínicos de M. tuberculosis em relação à pelo menos um dos seguintes atributos: predominância de ocorrência, imunogenicidade, transmissibilidade e capacidade de causar formas graves da doença;


9. Desenvolver e/ou aplicar modelos experimentais de estudo para avaliar o risco de transmissão da tuberculose e fatores associados à mesma;


10.  Identificar e/ou avaliar mecanismos de desenvolvimento resistência a drogas do M. tuberculosis.

A área de TB/HIV da REDE TB estuda a co-infecção Tuberculose e Aids, segundo aspectos epidemiológicos, clínicos e terapêuticos, colabora para o controle da doença levando em consideração as características que o HIV impõe aos pacientes com tuberculose, descreve fenômenos que surgem da melhora do sistema imunológico e avalia o impacto de novos tratamentos na melhoria da qualidade de vida de pessoas co-infectadas.

A área de pesquisa Tuberculose e HIV é fundamental, pois a infecção pelo HIV colaborou muito para o aumento da incidência de tuberculose no mundo. Assim, o controle da disseminação de tuberculose entre pacientes HIV positivo ajuda na diminuição de casos de tuberculose na população em geral.

O HIV diminui a resposta imune (defesa do corpo no combate às doenças), facilitando o desenvolvimento da tuberculose. Nos pacientes HIV positivos, é muito freqüente, mesmo após o tratamento correto, a doença voltar após um novo contato com o bacilo causador da tuberculose (Mycobacterium tuberculosis). A vigilância proporcionada pela REDE TB, para diagnóstico e tratamento dos doentes, colabora significativamente para a prevenção de novos casos.

Os objetivos da área incluem diminuir o número de casos de tuberculose em pessoas com HIV/Aids, reduzir a incidência de doenças associadas à Aids durante o tratamento da tuberculose e encontrar melhores formas de tratar as duas doenças sem prejuízo para nenhuma delas.

As estratégias para alcançar tais objetivos são:

* capacitação de profissionais que atuam em Aids, seja realizando a prevenção da tuberculose (quimioprofilaxia), seja diagnosticando e tratando pessoas co-infectadas;
* estruturação (já em processo) de grupos treinados para testar e identificar novas possibilidades terapêuticas para o HIV durante os longos meses de tratamento da tuberculose;
* estudos sobre a interação entre as drogas anti-HIV e a rifampicina, medicamento que reduz o tratamento da tuberculose para seis meses (anteriormente era de nove meses).


Situação pretendida:

(i) Colaborar com os pesquisadores no controle da TB/HIV, descrevendo fenômenos que surgem da melhora do sistema imune e avaliando o impacto da associação de drogas anti-retrovirais e rifampicina na melhoria da sobrevida e qualidade de vida de pessoas co-infectadas;

(ii) Organização de mobilização social para capacitação de profissionais de Serviço Ambulatorial Especializado em Aids (SAE) para realizar quimioprofilaxia para TB;

(iii) Participar na capacitação de profissionais que atuam em TB para aconselhar os usuários a se submeterem ao teste anti-HIV e, com isso, melhorar o diagnóstico da doença e possibilitar o tratamento específico;

(iv) Promover o envolvimento com lideranças comunitárias e usuários, disponibilizando informações por meio do site da REDE TB;

(v) Promover a participação da Área de Mobilização Social da REDE TB nas discussões de pesquisa, além de elaboração de folhetos explicativos para serem oferecidos nos centros de tratamento.


Metas:

* Comparar a eficácia e efeitos adversos dos esquemas contendo efavirenz nas dosagens de 600 X 800 mg;
* Avaliar a farmacocinética em pacientes com falhas prévias de análogos não nucleosídeos com lopinavir 800 mg e ritonavir 200 mg;
* Organizar ao menos dois sítios estratégicos no Brasil para condução de ensaios clínicos em TB-HIV;
* Descrever, do ponto de vista clínico e imunológico, a reação paradoxal durante o tratamento da TB.
* Identificar fatores de risco para reação paradoxal
* Realizar quimioprofilaxia em portadores do HIV reatores ao teste tuberculinico
* Identificar os fatores associados ao abandono do tratamento da tuberculose

Desde a sua formação, a Rede Brasileira de Pesquisa em Tuberculose (REDE-TB) manteve ligações fortes com alguns dos principais programas de pós-graduação do país. Em 2003, a REDE-TB foi contemplada com um projeto PROCAD, da CAPES, intitulado REDE BRASILEIRA DE PROGRAMAS DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA EM TUBERCULOSE, reunindo 10 programas de PG em todo o país, associando pesquisadores e docentes em torno dos objetivos do Instituto do Milênio REDE-TB. Um grande número de teses e dissertações foi supervisionado por docentes integrantes da REDE-TB desde 2002, quando a rede foi organizada. Levantamento feito pela coordenação da Área de Recursos Humanos da REDE-TB demonstrou uma contribuição marcante da rede na formação de recursos humanos de alto nível no período de 2002-2007. Utilizando-se o banco de teses e dissertações da CAPES, verificou-se que no período considerado, 36% de todas as dissertações e 45% das teses que tiveram como tema “tuberculose” foram orientadas por pesquisadores integrantes da REDE-TB. Se for considerado apenas o período mais recente, 2005-2007, 56% de todas as teses foram orientadas pelos pesquisadores da Rede.

Tal crescimento já fora apontado pelos integrantes da Rede em artigo publicado recentemente (Fig. 1):

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*Informações não disponíveis para teses e dissertações em 2005 e 2006. Fontes: Medline, Scielo, CAPES, novembro 2006. 
Kritski et al. Rev. Saúde Publ. 2007; 41 (suppl.):9-14.


O treinamento de recursos humanos de alto nível para a pesquisa e a docência é um dos objetivos maiores da REDE-TB. A REDE-TB usa as estruturas existentes das maiores universidades brasileiras para cumprir esta missão, mas também desenvolveu suas próprias experiências. Uma da mais bem sucedidas tem sido financiada pelos National Institutes of Health dos Estados Unidos, através do Fogarty International Center, com o projeto “International Clinical, Operational and Health Systems Research in AIDS and Tuberculosis” (ICOHRTA AIDS/TB). Este programa foi financiado através de processo altamente competitivo e reúne as instituições da REDE-TB e as Universidades Johns Hopkins, Cornell e Berkeley. O presente ciclo de financiamento vai de 2005 a 2010. A Fig. 2 descreve a estrutura matricial de gestão do programa:

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Desde outubro de 2005, o projeto ICOHRTA treinou mais de 800 pessoas, muitas delas participando de mais de um evento de treinamento, que juntos tiveram 1.300 participantes. O treinamento é dirigido principalmente para profissionais de saúde que atuam no SUS, de modo a prepará-los para participar de pesquisa clínica e operacional. Os cursos são organizados de forma piramidal, de crescente complexidade, com uma base larga de cursos instrumentais para a pesquisa. A Fig. 3 mostra a estrutura piramidal e o número de treinandos em seus diversos níveis:

Fig 3: ESTRUTURA PIRAMIDAL DOS CURSOS DO ICOHRTA AIDS/TB E TREINANDOS ATÉ JULHO 2008

Além destas atividades, a REDE-TB ainda participa do desenvolvimento do Sistema Brasileiro de Pós-Graduação. O Prof. Lapa e Silva, coordenador da Área de Recursos Humanos da REDE-TB é também Coordenador da Área de Medicina 1 da CAPES, para o período 2008-2011.

Informações sobre Projeto Icohrta, contatar:tb3Sra Natália Lapa
Coordenadora acadêmica- projeto ICOHRTA
Laboratório Multidisciplinar de Pesquisa
HUCFF-UFRJ
TEL: (21) 2562 2669
Este endereço de email está sendo protegido de spambots. Você precisa do JavaScript ativado para vê-lo.

Definição da área

A área se dedica principalmente ao estudo de tuberculose bovina. A enfermidade é uma importante causa de perdas econômicas, tanto em relação aos rebanhos individualmente, como para a economia dos países onde esta ainda ocorre. Neste sentido, o estudo tem como principal objetivo o desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico e de sua avaliação em condições brasileiras, tanto ao nível de pecuária de leite quanto de corte. 


Objetivo

Avaliar a utilização do de novos métodos de diagnóstico, produzidos nos laboratórios ou comerciais. Adicionalmente estaremos desenvolvendo métodos novos ligados ao diagnóstico direto e indireto da enfermidade, com o uso de proteínas recombinantes e novos antígenos. 

Paralelamente, estaremos construindo um modelo de análise de custo-efetividade para as metodologias com acurácia adequada a serem utilizadas como abordagens diagnósticas da tuberculose bovina, determinar os custos da introdução de um novo teste, e determinar a razão de custo-efetividade adicional em reais por cada caso de tuberculose bovina diagnosticado pelos métodos propostos, comparados com a metodologia convencional.

Por fim, pretendemos sugerir a adoção de estratégias de controle de Tuberculose bovina no Estado do Rio de Janeiro, baseado nos resultados obtidos, os quais eventualmente poderão também ser aplicados no restante do país.



Desafios elencados pela área

a)    Padronização de testes diagnósticos imunológicos  e moleculares para tuberculose bovina
b)    Utilização e purificação de antígenos recombinantes para utilização como antígenos de captura e confecção de uma nova PPD (recombinante)
c)    Estabelecer estratégias mais eficazes de controle de acordo com níveis de sensibilidade de cada teste e a relação custo-benefício de sua aplicação


Propostas em andamento (ou finalizadas) para enfrentar esses desafios

Contamos com apoio da FAPERJ, CNPq, CAPES e do MAPA para desenvolvimento de nossos projetos. Estabelecemos uma rede de laboratórios em todo o país e no exterior que se dedica ao estudo da tuberculose bovina. Assim nos últimos anos publicamos cerca de 40 artigos em periódicos nacionais ou internacionais divulgando os avanços conseguidos, além de participação em diversos eventos, congressos e outras reuniões.



Metas

  • Critérios nacionais para diagnóstico de tuberculose bovina, de modo a diminuir sua incidência no território nacional com custos que sejam compatíveis  com a realidade da agropecuária nacional
  • Desenvolvimento de testes diagnósticos a campo mais sensíveis e específicos
  • Desenvolvimento de testes sorológicos laboratoriais  mais simples e eficazes
  • Testes laboratoriais para tipagem de M.bovis – montagem de um banco de cepas
  • Purificação de proteínas para uso diagnóstico a campo ou em laboratório

 

Conheça os trabalhos publicados pela área Micobacterioses de interesse veterinário /Tuberculose animal, acessando a áreaPublicações no menu do topo!!!

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Sobre a REDE-TB

A Rede Brasileira de Pesquisa em Tuberculose (REDE-TB) é uma Organização Não Governamental (ONG) de direito privado sem fins lucrativos, preocupada em auxiliar no desenvolvimento não só de novos medicamentos, novas vacinas, novos testes diagnósticos e novas estratégias de controle de TB, mas também na validação dessas inovações tecnológicas, antes de sua comercialização no país e/ou de sua implementação nos Programa de Controle de TB no País.


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Contato

E-mail: redetb.rp@gmail.com

Tel: +55 (21)3938 - 2426
Tel/ Fax: +55 (21)3938 - 2431.

Endereço: Avenida Carlos Chagas Filho, 791, Cidade Universitária - Ilha do Fundão, Rio de Janeiro, RJ - Brasil. CEP: 21941-904

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